【論文】B型肝炎関連肝細胞癌に対するフアイア多糖体の肝星細胞活性化抑制による術後再発予防効果

対象論文

項目	内容
和訳タイトル	B型肝炎ウイルス関連肝細胞癌におけるフアイア顆粒による肝炎症および線維化の改善と術後再発予防効果
英題	Huaier granule improves liver inflammation and fibrosis and prevents recurrence in hepatitis B virus related hepatocellular carcinoma
発表年	2024年
筆頭著者	Qionglan Wu
責任著者	Yao Huang
掲載誌	Translational Cancer Research（がん研究およびトランスレーショナルリサーチに特化した査読付き国際学術誌であり、臨床と基礎研究を繋ぐ高い信頼性を有する）
DOI	https://doi.org/10.21037/tcr-23-1347

研究の信頼性チェック（PICO）

項目	内容
P (Patient/Problem)	B型肝炎ウイルス（HBV）関連の肝細胞癌（HCC）患者で、初回肝切除術（R0切除）を受け、その後再発して2回目の切除術を施行された患者107例
I (Intervention)	初回肝切除術の1週間後から、フアイア顆粒（Huaier granule）を6ヶ月以上継続して経口投与した群（20g/回、1日3回経口投与、Group A：51例）
C (Comparison)	初回肝切除術後にフアイア顆粒を服用しなかった対照群（Group B：56例）
O (Outcome)	主要評価項目は非癌部遠位組織における病理組織学的な肝炎症グレードおよび肝線維化ステージの変化、ならびに術後再発インターバル（月数）

試験デザインとサンプル数

項目	内容
研究デザイン	単一施設におけるレトロスペクティブ（後ろ向き）コホート研究であり、初回手術時と2回目手術時の病理組織標本を比較評価
サンプルサイズ	総数107例（フアイア顆粒投与群であるGroup A：51例、非投与対照群であるGroup B：56例）
研究期間	2014年1月から2020年12月までに初回および2回目の手術を施行された患者の臨床病理データを追跡
統計解析	連続変数はt検定、カテゴリ変数はカイ二乗検定またはフィッシャーの正確確率検定を使用し、統計的有意水準はP < 0.05と定義

結果の詳細

【病理組織学的評価における肝炎症グレードの有意な改善】

Qionglan Wu氏ら（2024年）の研究チームがTranslational Cancer Researchで発表した検証によると、初回手術時と2回目手術時の非癌部遠位組織における肝炎症グレードを比較した結果、フアイア顆粒投与群（Group A）において有意な改善が認められた。

具体的には、Group Aの51例中19例（37.3%）で炎症が改善し、31例（60.8%）で不変、悪化したのはわずか1例（2.0%）のみであった。

これに対し、非投与対照群（Group B）の56例中では改善が7例（12.5%）、不変が32例（57.1%）であったのに対し、17例（30.4%）で炎症の悪化が認められ、両群間に統計学的有意差が確認された（P < 0.001）。

【肝線維化および肝硬変ステージの進行抑制効果】

肝線維化ステージの病理組織学的評価においても、フアイア顆粒投与群は対照群と比較して有意な改善および進行抑制効果を示した。

Group Aでは17例（33.3%）で線維化ステージの改善が認められ、32例（62.7%）で不変、悪化は2例（3.9%）に留まった。

一方、Group Bでは改善が5例（8.9%）、不変が45例（80.4%）であったのに対し、6例（10.7%）で線維化の悪化が認められ、フアイア顆粒の投与が線維化進行を抑制することが病理組織学的に示された（P = 0.005）。

【術後再発インターバルの有意な延長】

初回手術から再発（2回目の手術を要する再発確認）までの期間において、フアイア顆粒投与群は対照群と比較して再発までの期間を有意に延長させた。

Group Aにおける平均再発インターバルは27.0 ± 21.2ヶ月であったのに対し、Group Bでは19.0 ± 14.2ヶ月であり、フアイア顆粒の服用により再発までの期間が有意に延伸することが示された（P = 0.026）。

この結果は、フアイア顆粒が肝細胞癌の術後再発、特に背景肝の病態に起因する遅発性再発を予防する上で臨床的に有用である可能性を示唆している。

【2回目手術時における血清アルブミン値の維持効果】

2回目の手術時における血液生化学検査において、フアイア顆粒投与群は対照群と比較して血清アルブミン値が有意に高値に維持されていた。

Group Aの血清アルブミン値は40.6 ± 6.00 g/Lであったのに対し、Group Bでは37.8 ± 7.73 g/Lであり、統計学的な有意差が認められた（P = 0.038）。

なお、総ビリルビン、ALT、AST、AFP、およびHBV-DNA量については、両群間に統計学的な有意差は検出されなかった。

獣医療への応用可能性と専門的考察

【臨床現場での活かし方】

本研究は、フアイア顆粒が肝細胞癌の背景にある肝臓の慢性炎症および線維化を組織レベルで改善することを示した臨床エビデンスである。

犬や猫の臨床において、肝細胞癌は外科的切除が第一選択となるが、切除後の残存肝における再発や、背景にある慢性肝炎、肝線維化の管理は困難な課題である。

本成分は、腫瘍そのものを標的とするだけでなく、腫瘍を育む微小環境である肝実質の病態（土壌）を改善するアプローチとして、術後の補助療法に導入できる可能性を秘めていると考えられる。

特に、外科切除後の再発予防や、慢性活動性肝炎から肝硬変への進行を遅延させるための科学的根拠に基づいたアジュバント療法として、選択肢の一つになり得ると推測される。

【既存治療との比較】

従来の獣医療における肝線維化や慢性肝炎の治療は、ステロイドなどの免疫抑制剤、ウルソデオキシコール酸、あるいは各種抗酸化サプリメントが主流であった。

しかし、これらの治療法は病理組織学的な線維化の逆転（リバース）を誘導する明確なエビデンスに乏しく、対症療法に留まるケースが少なくない。

フアイア顆粒は、本研究においてヒトの病理組織標本上で炎症と線維化の双方を有意に改善させており、既存の肝保護薬とは異なる治療効果を持つ可能性がある。

さらに、抗線維化作用と同時に抗腫瘍作用（アポトーシス誘導や血管新生阻害）を併せ持つマルチターゲットな生理活性成分であるため、腫瘍と線維化が混在する病態において合理的な選択肢になると考えられる。

【研究の限界（Limitation）と批判的吟味】

本研究は後ろ向きコホート研究であり、症例選択におけるバイアスを完全に排除できていない点、また単一施設での検証である点に限界がある。

また、犬や猫にこの知見を応用する際には、重大な種差の壁を考慮する必要がある。

本研究の対象はB型肝炎ウイルス（HBV）関連の肝細胞癌であるが、犬猫の慢性肝炎や線維化はウイルス性ではなく、主に特発性、免疫介在性、あるいは銅蓄積性など多岐にわたるため、同様の治療経路が機能するかは不明である。

さらに、猫はグルクロン酸抱合能が低いため、真菌由来の生理活性成分に対する代謝安全性が確立されておらず、臨床応用には慎重な用量設定と定期的な血液検査によるモニタリングが不可欠である。

読者のためのミニ用語集

フアイア：学名をTrametes robiniophila Murrとする、槐（エンジュ）の古木に寄生する薬用キノコから抽出された生理活性成分。抗腫瘍作用や免疫調節作用、抗線維化作用を有することが知られている。
Modified Scheuer scoring system：慢性肝炎における肝組織の炎症グレード（G0〜G4）および線維化ステージ（S0〜S4）を客観的に評価するための病理組織学的スコアリングシステム。
遅発性再発（late recurrence）：肝細胞癌の術後再発のうち、一般に術後2年以降に発生するもの。初回腫瘍の残存（早期再発）とは異なり、背景にある肝臓の慢性炎症や線維化といった微小環境の悪化（土壌の病態）が主な原因とされる。

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