【論文】肝癌患者2,152例の比較解析で示されたフアイア併用とVEGF低下の臨床的知見

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【Tリンパ球サブセットおよび免疫機能の動態】

Qing Puら（2022年）の研究では、全身療法に中医学由来製剤を併用した25試験を統合した結果、CD3+、CD4+、CD4+/CD8+比など複数の免疫関連指標に改善が認められました。

具体的には、CD3+陽性T細胞割合は併用群全体で有意に増加し（MD = 7.69, 95% CI: 4.18～11.20）、CD4+陽性T細胞割合についても有意な増加が認められました（MD = 8.40, 95% CI: 4.52～12.28）。CD4+/CD8+比も併用群全体で上昇しました（MD = 0.30, 95% CI: 0.16～0.45）。

一方、これらのT細胞関連指標は複数の異なる製剤を統合した解析結果であり、フアイア単独による変化を示したものではありません。実際、T細胞関連指標の上位にはフアイア以外の製剤が位置しており、本研究から「フアイアがT細胞機能を改善した」と直接結論づけることはできません。

なお著者らは考察の中で、既報の基礎研究を引用し、フアイア多糖体についてCD4+ T細胞やNK細胞、IL-2、IFN-γ、IL-10などとの関連が報告されていることに触れています。これは今回の臨床解析による直接的な証明ではなく、フアイアの作用を考察するための背景情報として位置づけられます。

【血管新生因子および炎症性サイトカインの抑制効果】

本研究でフアイアについて最も特徴的な結果が示されたのが、血管内皮増殖因子（VEGF）です。

VEGFは腫瘍に新たな血管が形成される過程に関わる重要な因子です。8試験を統合した解析では、中医学由来製剤を全身療法に併用した群全体で、全身療法単独群よりVEGF値が有意に低下しました（SMD = -2.07, 95% CI: -3.10～-1.04）。

その中でも、フアイア顆粒を全身療法に併用した場合には、全身療法単独と比較してVEGF値の有意な低下が示されました。

SMD = -6.05
95% CI: -6.94～-5.17

さらに複数の治療法を順位付けしたSUCRAでは、フアイア顆粒が100%となり、VEGF低下について比較された治療法の中で最上位に位置づけられました。論文のAbstractでも、フアイア顆粒はVEGFを低下させる治療として最上位であったことが特記されています。

ただし、SUCRA 100%は「100%の患者でVEGFが低下した」という意味ではありません。ネットワークメタアナリシス上で、他の治療法と比較した順位が最も高かったことを表す指標です。

また、VEGFに関する全体解析では研究間のばらつきも大きく、フアイアを評価した臨床試験自体も1試験であるため、数値の大きさだけからVEGF抑制効果の強さを確定的に判断することはできません。

【腫瘍マーカーおよび臨床的有効率の解析】

フアイア顆粒では、肝細胞癌などで用いられる腫瘍マーカーAFPについても、全身療法単独群との比較で有意な低下が示されました。

SMD = -2.42
95% CI: -2.76～-2.07

AFPを評価した5試験全体でも有意な低下が認められており、フアイア併用についてもその方向性と一致する結果となりました。

さらに、完全奏効（CR）と部分奏効（PR）を合算した臨床的有効率では、フアイア顆粒＋全身療法は全身療法単独と比較して有意に高い結果を示しました。

OR = 2.50
95% CI: 1.16～5.38

ただし、治療法間の順位を比較したSUCRAではフアイアは52.9%で9位であり、「フアイアが最も高い腫瘍縮小効果を示した」という結果ではありません。

また、AFP低下や臨床的有効率の改善だけから、生存期間延長や長期的な抗腫瘍効果まで推定することはできません。本研究では、VEGF、AFP、臨床的有効率をそれぞれ独立した評価項目として捉える必要があります。

【生活の質（QOL）改善および有害事象軽減効果】

研究全体では、全身療法に中医学由来製剤を併用した群で、KPSを用いて評価されたQOL改善率が全身療法単独群より高い結果となりました（OR = 2.87, 95% CI: 2.02～4.09）。

また、有害事象についても併用群全体で発生頻度の低下が認められ、肝機能障害、骨髄抑制、消化器症状などについて解析が行われています。

一方、ネットワークメタアナリシスにおけるQOLおよび主要な有害事象の順位表では、フアイアについて個別のSUCRA値は示されていません。

したがって、本論文から「フアイアがQOLを改善する」「フアイアが全身療法の副作用を軽減する」と直接結論づけることは適切ではありません。これらは25試験全体として確認された結果と、フアイア個別の結果を分けて解釈する必要があります。

【予後および生存率の追跡解析】

本研究では、6試験を統合して半年後および1年後の生存率についても解析しています。

半年生存率では、全身療法に中医学由来製剤を併用した群と全身療法単独群との間に統計学的な有意差は認められませんでした。

OR = 1.70
95% CI: 0.86～3.36
P = 0.13

一方、1年生存率では併用群で有意に高い結果が示されました。

OR = 3.00
95% CI: 1.85～4.86

ただし、この生存率解析は複数の異なる製剤を含む試験を統合した結果です。そのため、この論文のみから「フアイアが1年生存率を改善した」と結論づけることはできません。

フアイアについて本研究から直接評価しやすいのは、VEGF、AFPおよび臨床的有効率であり、生存期間については別の臨床研究も含めた検討が必要です。

【臨床現場での活かし方】

本研究でフアイアについて最も注目すべき点は、免疫関連指標全般ではなく、VEGF値の低下について比較された治療法の中で最上位に位置づけられたことです。

ヒトの進行肝癌患者を対象とした試験では、ソラフェニブ単独56例に対し、フアイア顆粒＋ソラフェニブ57例が比較されており、フアイア併用群でVEGFおよびAFPの有意な低下、臨床的有効率の上昇が報告されています。

獣医療にそのまま適用できる結果ではありませんが、犬猫の腫瘍領域においてフアイアを検討する際、「VEGFをはじめとする腫瘍血管新生関連指標がどのように変化するか」という研究仮説を設定するためのヒト臨床データとして参考になります。

【既存治療との比較】
フアイアを含む試験の特徴は、フアイア単独ではなく、既存の全身療法に追加する形で評価されている点です。

特にフアイアの試験では、進行肝癌患者113例を対象として「フアイア顆粒＋ソラフェニブ」と「ソラフェニブ単独」が比較されました。つまり、本研究が評価しているのは既存治療を置き換える治療法ではなく、全身療法に追加した場合の変化です。

一方、犬猫で使用されるトセラニブなどの分子標的薬とフアイアとの併用効果を本研究は検証していません。

したがって、「分子標的薬との相乗効果が期待できる」とまで表現することは現時点では避け、「ヒトではソラフェニブとの併用時にVEGF低下などが報告されている」と整理する方が学術的には適切と考えられます。

【研究の限界（Limitation）と批判的吟味】

本メタアナリシスには25件のランダム化比較試験、計2,152例が含まれていますが、すべて中国国内で実施された研究です。

また、25試験のうちランダム化方法を具体的に記載していたのは12試験にとどまり、割り付けの隠蔽について詳細に記載した試験はなく、盲検化についても十分な記載がありませんでした。著者ら自身も、試験数、症例数、研究の質を主要な限界として挙げています。

特にフアイアについて注意すべきなのは、25試験2,152例すべてがフアイアを使用した患者ではない点です。

フアイアを直接評価した試験は1試験113例であり、ネットワークメタアナリシスにおける「VEGF低下1位」という結果は、この1試験の情報と他治療との比較を組み合わせて順位付けしたものです。

さらに、VEGFを評価した研究全体では研究間のばらつきが大きく認められています。したがって、本研究はフアイアとVEGF低下との関連を支持する臨床的な知見ではありますが、フアイアによるVEGF抑制や抗腫瘍効果を確立した研究とまでは位置づけられません。

• フアイア顆粒（Huaier）：Trametes robiniophila Murr.由来の菌糸体を利用した製剤。本論文では全身療法との併用について評価され、特にVEGF低下について高い順位を示した。
• SUCRA（累積順位曲線下面積）：ネットワークメタアナリシスで、複数の治療法がどの程度上位に位置するかを0～100%で示す指標。100%は「100%の患者に有効」という意味ではない。
• VEGF（血管内皮増殖因子）：新しい血管を形成する過程に関与するタンパク質。腫瘍が増殖する際の血管新生にも関与する。
• AFP（アルファフェトプロテイン）：肝細胞癌などで測定される腫瘍マーカーの一つ。値の変化だけで腫瘍縮小や生存期間を判断することはできない。
• ネットワークメタアナリシス：複数の治療法について、直接比較した試験だけでなく、共通する比較対象を介した間接比較も組み合わせて評価する解析方法。

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