【論文】早期肝細胞癌に対するフアイア抽出物のVEGF阻害作用による再発転移抑制効果の検証

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【全体生存率における両群間の比較】

Wangら（2021年）の研究チームがJournal of Ethnopharmacologyで発表した検証によると、フォローアップ期間中央値32.5ヶ月において、統合治療群と対照群の全体生存率（OS）に統計学的な有意差は認められなかった。

具体的には、1年OS率が統合治療群93.2%対対照群92.6%、3年OS率が54.5%対51.4%、5年OS率が23.5%対19.7%であり、P = 0.110、ハザード比（HR）は0.76（95%信頼区間 [CI]: 0.54–1.07）であった。

生存期間の中央値は統合治療群が35ヶ月、対照群が31ヶ月であり、数値上の延長はみられたものの、統計学的な有意差を示すには至らなかったと報告されている。

【無増悪生存率における有意な改善効果】

一方で、無増悪生存率（PFS）においては、フアイア抽出物を併用した統合治療群で統計学的に有意な改善が確認された。

1年PFS率は統合治療群78.8%対対照群69.4%、3年PFS率は50.6%対40.6%、5年PFS率は35.3%対26.5%であり、P = 0.020、HRは0.67（95% CI: 0.48–0.94）を記録した。

無増悪生存期間の中央値は、統合治療群が24ヶ月であったのに対し、対照群では12.5ヶ月にとどまり、フアイア抽出物の併用により無増悪生存期間が約2倍に延長したことが示された。

【肝外転移率の抑制効果】

さらに同研究チームは、治療後の遠隔転移を評価する指標である肝外転移率（EMR）についても詳細な解析を行った。

その結果、統合治療群におけるEMRは対照群と比較して有意に低い値を示し、P = 0.018、HRは0.49（95% CI: 0.27–0.89）であることが明らかになった。

このデータは、局所治療である熱凝固療法後に生じる微小な残存病変や循環腫瘍細胞の増殖を、フアイア抽出物が効果的に抑制している可能性を示唆している。

【治療効果を最大化する患者背景の多変量解析】

多変量Cox比例ハザード回帰分析の結果、特定の臨床的背景を持つ患者において、統合治療の恩恵がより顕著に現れることが予測された。

具体的には、65歳未満（P = 0.039、HR 0.70 [95% CI: 0.50–0.98]）、単一腫瘍（P = 0.035、HR 0.70 [95% CI: 0.50–0.98]）、腫瘍径 ≦3 cm（P = 0.029、HR 0.69 [95% CI: 0.50–0.96]）の3因子のうち、いずれか2つ以上に該当する患者で有意なPFS改善効果が認められた。

この知見は、比較的早期かつ宿主の生理機能が維持されている段階で本治療を導入することの重要性を示している。

【最適な投与期間と抗ウイルス療法との併用効果】

適切な投与期間に関する解析では、熱凝固療法後にフアイア抽出物を24ヶ月（2年）継続して経口投与した群において、有意な再発抑制効果が維持されていた（P = 0.015、HR 0.67 [95% CI: 0.49–0.93]）。

しかし、36ヶ月（3年）継続投与した群の解析では統計学的有意差が認められなかったため（P = 0.054、HR 0.76 [95% CI: 0.57–1.01]）、少なくとも2年間の継続投与が臨床的ベネフィットを最大化するために必要であると考えられた。

また、フアイア抽出物と抗ウイルス療法を併用した症例（141名）は、フアイア抽出物単独投与の症例（29名）と比較して、腫瘍再発抑制において有意に優れていることも示された（P = 0.029）。

【治療副作用の発生状況と忍容性】

治療に伴う副作用について、熱凝固療法に関連するアブレーション症候群（統合治療群 47.6% vs 対照群 45.3%）、胆管損傷（1.2% vs 1.8%）、胸水（1.2% vs 1.2%）、出血（1.2% vs 1.2%）などの発生率には両群間で統計学的な有意差は認められなかった。

薬物関連の副作用は統合治療群の170名中31名（18.2%）に認められ、主な症状は食欲不振（統合治療群 5.3% [9名] vs 対照群 8.2% [14名]）、下痢（1.8% [3名] vs 2.9% [5名]）などの軽度な消化器症状であった。

悪心（統合治療群 3.5% [6名] vs 対照群 <1% [1名]、P = 0.12）や嘔吐（統合治療群 2.9% [5名] vs 対照群 0% [0名]、P = 0.06）の発生率は対照群に比べてやや高い傾向にあったが、いずれも軽微であった。

治療の中断を余儀なくされるような重篤な有害事象は報告されておらず、高い忍容性が示されている。

【臨床現場での活かし方】

犬や猫の原発性肝細胞癌（HCC）は、外科的切除が第一選択となるが、切除不能な多発性・浸潤性症例や、マージン不完全となった症例における再発防止策の確立が課題となっている。

本研究で示されたフアイア抽出物の無増悪生存期間の延長および遠隔転移抑制効果は、犬猫のHCCにおける術後補助療法、あるいは局所熱凝固療法後の再発予防策として応用できる可能性については言及していない。

特に、血管新生阻害作用（VEGF干渉）やミトコンドリア経路を介したアポトーシス誘導といった明確な分子生物学的機序は、標準治療を補完する科学的セーフティネットとして機能する可能性が考えられる。

【既存治療との比較】

犬猫の進行性HCCに対しては、トセラニブなどの分子標的薬や従来の化学療法が検討されるが、これらは骨髄抑制や重篤な消化器毒性、高額な治療費が課題となる。

これに対し、フアイア抽出物は、悪心や嘔吐といった軽微な消化器症状が一部にみられるものの、重篤な毒性を示さず、QOLを維持しながら長期的に投与できる点が大きな強みである。

また、本研究において2年以上の継続投与で最大のベネフィットが得られたという知見は、獣医療における慢性期管理や緩和ケアのフェーズにおいて、安全かつ持続可能な治療パスウェイを構築する上での重要な指標となる。

【研究の限界（Limitation）と批判的吟味】

本研究は後ろ向きコホート研究であり、選択バイアスや未知の交絡因子の影響を完全には排除できないという限界を有している。

また、犬猫への臨床応用を考える上では、肉食動物である猫における多糖類の代謝生理の種差や、独特の風味を持つ抽出物成分の嗜好性、必要となる給与量の多さといった実務的な課題を慎重に評価する必要がある。

さらに、背景病態として人間のようなウイルス性肝炎が存在しない犬猫においては、抗ウイルス療法との相乗効果は期待できないため、純粋な抗腫瘍作用および免疫調整作用のみに焦点を当てた投与設計が求められる。

• フアイア：学術名をTrametes robinophila Murrとし、槐（エンジュ）の樹に寄生するキノコから抽出される生理活性成分。多糖類やアミノ酸を豊富に含み、抗腫瘍効果や免疫調整作用を有する。
• 熱凝固療法（Thermal Ablation）：マイクロ波やラジオ波を用いて腫瘍組織を局所的に加熱し、凝固壊死させる低侵襲な治療法。
• 無増悪生存率（PFS）：治療開始から病勢進行（再発や転移）または死亡が確認されるまでの期間を生存している患者の割合。
• ミラノ基準（Milan Criteria）：肝移植や局所治療の適応を決定するために用いられる基準で、単一腫瘍径5cm以下、または3個以下の結節で各径3cm以下などの条件を含む。
• アブレーション症候群（Ablation Syndrome）：熱凝固療法後に発生する一過性の発熱、倦怠感、疼痛、悪心などの自己制限的な症状の総称。

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